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有1例68岁男性患者，双眼视力下降伴行走不稳2年，加重3个月。神经眼科体检：双侧瞳孔2.5mm，对光反应存在。视野检查双眼周边视野敏感度下降。颅脑MRI扫描未见颅内占位性病变，仅脑干及小脑结构欠丰满。其他检查无异常，初步考虑脊髓小脑共济失调。行外周血基因检测提示FAT2杂合突变，与脊髓小脑性共济失调45型相关（常染色体显性遗传方式）。给予营养神经药物治疗，1个月后复查，患者主诉行走不稳略好转。3个月后，患者因发热、咳嗽就诊时行CT检查发现左肺上叶占位。行气管镜活检确诊为非小细胞肺癌。建议患者行副肿瘤抗体检查，显示抗神经元核抗体1型（Hu）抗体IgG阳性，提示副肿瘤综合征。修正诊断：Hu-抗体相关神经系统副肿瘤综合征；下跳性眼球震颤、脊髓小脑共济失调；肺非小细胞肺癌^[1]。

从上述病例中，我们不难看出，关于神经系统副肿瘤综合征患者的诊断具有一定的挑战性，虽然患者起初临床表现为神经系统疾病，但实则是与肿瘤相关。神经系统副肿瘤综合征这一明修栈道，暗度陈仓的策略，着实让临床医生为之头疼。那么神经系统副肿瘤综合征到底是怎样的疾病？我们又该使用什么方法进行精准诊断？今天我们就来一探究竟。

2004年推荐诊断标准中基于肿瘤的存在与否以及经典PNS和特异性抗神经元抗体的证据提出了两个级别来定义PNS的诊断级别：明确的PNS和可能的PNS^[4]。2021年国际专家小组通过对临床表型、抗体和肿瘤之间的一致性重新评估，通过PNS-Care评分将PNS划分为３个诊断级别，即确诊的、很可能的和可能的PNS。

注：PNS：神经系统副肿瘤综合征；¹高风险表型既往称为经典型PNS，肿瘤是其重要触发因素，表型常提示为副肿瘤性病因，包括脑脊髓炎、边缘性脑炎、斜视性眼阵挛 - 肌阵挛等；中风险表型多是伴或不伴肿瘤的神经系统疾病，尤其是在没有找到其他解释的情况下，若神经元特异性抗体检测阳性可考虑为中风险表型；²高风险抗体多数针对细胞内抗原，是PNS的生物学标志物；中风险抗体与肿瘤的关联程度低，但目标抗原在神经元和肿瘤中都有表达；低风险抗体，目标抗原在相关肿瘤中低表达或不表达。

PNS多为亚急性病程，任何年龄均可发病，但以老年患者多见，女性稍多于男性^[3]。其症状多种多样，因受累部位不同而各异。1项欧洲20家中心的研究纳入9年时间基于2004年标准诊断的979例PNS患者的数据显示，最常见的临床表型为小脑变性（24.3%）和感觉神经元病（24.3%），其次为边缘性脑炎（10.0%）、脑脊髓炎（5.6%）和脑干脑炎（5.6%）^[4] 。2021年国际专家小组则建议用高风险表型一词替代经典综合征，并引入中风险表型的概念，突出强调了“表型 - 抗体 - 肿瘤”的关联性。今天我们以PNS临床表型风险等级以及抗体风险等级进行叙述。

包括：脑脊髓炎（encephalomyelitis, EM）、边缘性脑炎（Limbic encephalitis，LE）、亚急性小脑变性（Subacute cerebellar degeneration, SCD）、斜视性眼阵挛－肌阵挛（Osoclonus-myoclonus syndrome, OMS）、感觉神经元病（sensory neuropathy, SNN）、Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）、胃肠道假性梗阻等。

与肿瘤关联率>70%，多见于临床高风险表型患者中。详情见下表。

发病后迅速进展（＜3个月），或脑脊液检测结果、脑/脊髓MRI提示炎症发现时，则考虑为可能的中风险表型。如果符合“可能的”自身免疫性脑炎诊断标准并检测到高或中风险抗体，则可将其视为中风险表型（确诊的LE除外）。

30%~70%与肿瘤相关，目标抗原在神经元和肿瘤中都有表达，常见于高风险表型和中风险表型。详情见下表。

与肿瘤关联率＜30%，抗原在相关肿瘤中低表达或不表达。详情见下表。

2021年标准中提出当怀疑为PNS时，应及时按前文描述的表型或抗体类型启动筛查。对PNS 而言，目前仅免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗体具有诊断意义，金标准检测方法包括啮齿动物脑组织[基于组织底物的实验（tissue-based assay，TBA）]免疫化学/免疫荧光，以及使用重组蛋白免疫印迹（针对大多数细胞内抗体）或基于细胞底物的实验（cell-based assay，CBA；针对细胞表面/突触蛋白抗体）^[2]。PNS患者可以同时合并1种及／或以上的肿瘤，如果发现的肿瘤对于所怀疑表型或抗体类型属于非典型者，则应考虑筛查是否存在其他肿瘤。

伯鉴医学基于临床需求，开展CBA+TBA联合检测，其中CBA检测的高特异性和灵敏度，能极大提高检出的阳性率，基于猴小脑和海马体的TBA检测可对该组织所含的所有靶抗原对应的抗体进行提示，进而减少临床漏诊率。此外，血清或脑脊液检测的敏感性和特异性因抗体类型而异，临床推荐血清+脑脊液双样本类型平行检测，确保检测结果的准确性。