学术分享

WHO的COVID-19 Weekly Epidemiological Update系列中¹提到了XD、XE、XF这个概念，但着墨不多，指出：还没有证据指示这3个变异体有更强的传染性，还需进一步加强监测，要对某些症状保持警惕以避免感染。

2022.03.25，英国卫生与安全局(UKHSA)官网的newstory一栏²，指出英国已经发现XE确诊病例637例(统计截止自2022.03.22)。同时，相关研究表明XE的传播速度非常快，相对于目前传播最快的BA.2，还要高9.8%。

2022.04.08，UKHSA官网发布指出英国已经发现XE确诊病例1179例³，其中1125例分布在英格兰(统计截止自2022.04.05)，已明确XE在英国能够通过社区传播、具有潜在传播性。且最新的数据证实，XE的平均增长速度要比BA.2高出12.6%。而近3周内，XE的平均增长速度要比BA.2高出20.9%！

新冠病毒属于RNA病毒，它的变异非常快，但是大多数突变是无意义的，少部分会有负面影响，只有非常少的一些突变，会增强其传染性、致病性或免疫逃逸能力。那么，什么是新冠变异株？奥密克戎新毒株XE有哪些关键特征？大众又该如何预防？

新冠病毒是单股正链RNA病毒，基因组大小约为3万个碱基(具体: 29891个碱基)⁴；冠状病毒是目前已知最大RNA病毒。尽管新冠病毒具有复制校正功能，但是病毒在广泛的流行和复制过程中，仍然不断发生变异，出现了多种变异毒株。

基于新冠病毒的系统发关系，研究人员提出了多种新冠病毒的分类体系，如GISAID clade、PANGO lineage 和 Nextstrain clade等分类体系。2020年末起，WHO用希腊字母来分组全球广泛流行且具有较大公共卫生风险的新冠变异株，即Alpha、Beta、Gamma、Delta、Omicron，这对非科学受众讨论来说会更容易和更实用⁵。

此外，WHO根据病毒公共卫生风险大小，依次将新冠变异毒株分为3个组。第一个是“值得关注的突变株”(VOC, variant of concern)，包括 Alpha(对应的 PANGO lineage为 B.1.1.7)、Beta(B.1.351)、Delta(B.1.617.2)、Gamma(P.1)和 Omicron(B.1.1.529)突变株；第二个是“待观察的突变株”(VOI, variant of interest；第三个是“监控下的变异毒株” (VUM, variant under monitoring)⁵。

其中，VOC变异株最需要关注，符合以下条件: (1)变异株传播能力增加或加重流行病学特征; (2)致病性增加或改变临床表征;(3)降低公共卫生防控的效果或影响诊断、疫苗和治疗方法。

VOI变异株的定义是: ①具有预测或已知的病毒生物学特征(如病毒传播力、致病严重程度、免疫逃逸、诊断和治疗逃逸等)改变的基因变异；②流行病学特征的改变: 在多个国家/地区，经确定可导致重大社区传播或多例COVID-19聚集性病例, 这些国家的相对患病率随时间推移而增加, 或其他明显的流行病学影响，表明全球公共卫生面临新风险。

VUM变异株的定义是: 一种SARS-CoV-2变异，其遗传变化被怀疑会影响病毒特征，并有迹象表明它可能构成未来风险，但目前表型或流行病学影响的证据尚不清楚，需要加强监测和重复评估，等待新的证据⁵。

目前，WHO发布的VOC包括5种变异株，其中Alpha、Beta、Gamma已归类为先前流行的需要关注的变异株，而目前流行的VOC是Delta和Omicron。

自 2021 年 11 月首次报告 Omicron 变体以来⁶，已有超过 240 万个序列保存在 GISAID 中。到 2022 年 1 月的第一周，Omicron 占提交序列的 90%；到第五周，Omicron 已在很大程度上取代了所有其他变体，现在占全球提交序列的 99.8% 以上。Omicron 有许多亚型，包括 BA.1、BA.1.1、BA.2 和 BA.3。在过去一段时间里，BA.2 已成为主要变体，GISAID报告了 251 645 个序列（85.96%），其余依次为125 485个BA.1.1序列（8.98%）、54 724个BA.1序列（4.26%）和70个BA.3序列（<0.1%）。

图1：Omicron各亚型的发病率(按周计算收集的标本)

*Omicron各亚型全球分布来自GISAID，截止日期2022.3.22 14:00 CET

当前根据水平扫描可以确认有3个重组变异株，分别是XD, XE, 和XF。属于按pango体系分类。其中XD和XF都是Omicron BA.1和Delta变体的重组，XE则是Omicron BA.1 和BA.2的重组体。

XE包含了3个独特突变：NSP3 C3241T(同义)和V1069I(非同义)，以及NSP12 C14599T(同义)。XD包含的独特突变是NSP2: E172D。XF和XE都和英国的测序样本相关，XD则主要发生在法国。图2显示了XD、XE和XF的重组谱系，从图中不难看出，XE是BA.1/BA.2重组体，大部分基因组包括BA.2的S基因。

图2：XD、XE和XF的重组谱系

第一层-橙色：SARS-CoV-2基因组的全长

第二层-深橙/黄/橙色：基因组中的基因位置

第四层-绿色：Delta参考基因组颜色

第五层-紫色，BA.1

第六层-紫丁香色，BA.2

XD、XE和XF位于第7层至第9层，并用断点及其断点的基因位置进行注释

根据UKHSA官网发布的技术简报第39篇³(SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England——Technical briefing 39, 2022.03.25)：

2周后, 根据UKHSA官网发布的技术简报第40篇³(SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England——Technical briefing 40, 2022.04.08)：

• 在GISAID中总共确定了68个XD样本，其中66个来自法国，荷兰和比利时各有一名(统计截止2022.04.01)。迄今为止英国还没有检测到XD变体。简单来说，XD是Omicron S基因整合到Delta基因组中，主要存在于法国。虽然XD目前病例数不多，但是在2022.03.09号被归类为VUM(图3)，也就是说世卫组织对其变异特征和公共卫生风险的要进行比较评估、监控和跟踪。

图3：VUM(监视下的变异株)

• 英国已经发现XE确诊病例1179 例，其中1125例分布在英格兰(统计截止自2022.04.05)，已明确XE在英国能够通过社区传播、具有潜在传播性。且最新的数据证实，XE的平均增长速度要比BA.2高出12.6%。而近3周内，XE的平均增长速度要比BA.2高出20.9%！XE传播速度的增长变化趋势详见图4。

图4：不同时期XE相对BA.2的传播速度

在40期的技术简报中，指出奥密克戎亚型BA.4 ，按VTG分类为V-22APR-03 ，而BA.4(V-22APR-03)需要重点监测XF重组变异株，但并未重点描述XF的流行病学特征、因而推测XF变异株不太可能导致持续的社区传播。此外，我们也注意到，变异株技术组 (the Variant Technical Group, VTG)在2022.04.06重新划分XD重组变异株为V-22APR-01, XE重组变异株为 V-22APR-02。

在2022.03.14，暨南大学病原微生物研究团队对全球出现的新冠病毒奥密克戎变异株的全基因组序列及其刺突蛋白(Spike)基因序列进行了精细分析，首次发现奥密克戎变异株S基因与阿尔法(Alpha)、贝塔(Beta)、德尔塔(Delta)等Variants of Concern(VOC)/Variants of Interest(VOI)之间发生了多次跨变种重组的可靠证据。不过根据目前的信息，我们还难以确定该团队报道的跨变种重组是否包含XD、XE和XF。

XD于2022.03.09被列为VUM，是否可能会取代BA.2变成主流的传播毒株呢？从目前的数据来看，样本量过少，还不能下这样的结论，仍需要长期的观察。通过未来2周、甚至2个月的去观测感染率、是上升还是消亡，从而判读它是否能够取代目前流行毒株BA.2。

现有证据提示XE的传播速度相对BA.2要高出20.9%，我们仍要理性对待，目前WHO并未将XE列为VUM、VOI，说明影响力暂时没有那么高，当前需要做的是继续密切监视、处理与 SARS-CoV-2变体有关的所有数据。

XF近期未见流行病例，因而XF形成大面积传播的可能性相当低。

中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友介绍，关于新冠病毒新变异毒株XE，及其在传播流行范围、传染性、致病性等方面的相关研究一直在进行。结合过去两年多对新冠病毒变异情况的研究和对这一类病毒的认识来看，新冠病毒的变异持续发生是常见的事情，在这方面我们有思想准备。

重组变体并不罕见，特别是当有几种变体在流通时，并且在迄今为止的大流行过程中已经发现了几种变体。与其他种类的变体一样，大多数会相对较快地消亡。实现对全球人群中流行的新冠变异毒株的主动实时监测、及时地对变异毒株的公共卫生风险进行评估和预警、进一步优化疫苗和药物的研制、确保诊断试剂的灵敏诊断，坚决执行常态化防控措施，都是应对新冠病毒继续变异的有效措施。

伯杰医疗已经完成对现有试剂（新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法): 国械注准20203400065）引物探针与目前主要流行变异株的序列对比，针对变异株XE内等主流变异株不会出现脱靶和漏检，仍可保证检测试剂的准确性和灵敏性。